SOMMAIRE

SOMMAIRE.. 1

INTRODUCTION.. 7

1ère Partie :.. 8

L’Imagerie par Résonance Magnétique     8

 

I . Présentation de l’IRM..... 9

A . Définition et historique de l’IRM.. 9

B . Les agents de contrastes en IRM.. 10

II . Principe de fonctionnement de l’IRM..... 11

A . Magnétisme et atome. 11

B . Résonance et signal 12

C . La relaxation. 14

 

 

2ème Partie :.. 17

Les agents de contraste en IRM....... 17

 

I . Mécanisme d’action, rôle et types d’agents de contraste... 18

A . Mécanismes d’actions et propriétés des agents de contraste en IRM.. 18

B . Les agents de contraste paramagnétiques du gadolinium.. 21

. 37


INTRODUCTION

 

            Le développement des techniques scientifiques actuelles améliore, de jour en jour, la qualité de la santé, du travail, et de la vie de l’Homme.

            Le domaine de la médecine en particulier a permis une amélioration considérable. Les techniques de diagnostic médical radiologique, qui permettent de visualiser l’intérieur d’un organisme de façon non évasive, sont les exemples mêmes de ce progrès scientifique.

            Depuis la naissance des techniques radiologiques dans les années 1960, plusieurs méthodes ont été mises au point. Les plus fréquentes sont basées sur l’utilisation des rayons X,  ultrasons et champs magnétiques. Ce rapport approfondira particulièrement une méthode puissante, de plus en plus utilisée par les médecins, l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM).

            Sachant que pour un grand nombre d’examen d’IRM, la sensibilité de la méthode appliquée est insuffisante, l’utilisation d’agents de contraste est obligatoire.

            Le but de notre étude est de faire un point précis sur les principaux agents de contraste utilisés actuellement en IRM.

            Après une brève présentation de cette technique d’analyse médicale et les agents de contraste associés, nous étudierons quelques exemples de molécules commercialisées. Afin de les comparer, nous nous focaliserons plus particulièrement sur leurs voies de synthèse et mécanismes d’action.

 

            Dans le but de rendre plus performant l’IRM, les agents de contraste sont confrontés à l’amélioration de trois facteurs : la résolution spatiale, la résolution en densité (contraste) et le temps d’examen.

            Nous préciserons donc également pour chaque agent de contraste, son efficacité, et finirons sur le développement de nouveaux agents, les défis, les voies expérimentales et théoriques actuelles en cours de recherche.


 

 

 

 

 

1ère Partie :

L’Imagerie par Résonance Magnétique

 

 

I . Présentation de l’IRM

 


A . Définition et historique de l’IRM

 

            Définition : L’IRM est une technique de diagnostique médical puissante qui fournit des images tridimensionnelles et en coupe de grande précision anatomique. L’IRM est une technique radiologique récente, non invasive et sans effets secondaires connus, basée sur le phénomène physique de résonance magnétique nucléaire. Il s'agit simplement d'observer la résonance magnétique nucléaire (RMN) des protons de l'eau contenus dans l’organisme, c'est à dire la réponse des noyaux soumis à un champ magnétique extérieur et à une excitation électromagnétique.

 

            L'intensité recueillie pour un élément de volume (voxel) dépend de la concentration de l'eau à l'endroit considéré et on obtient ainsi une image tridimensionnelle de la répartition de l'eau dans le corps d'un patient. Selon la méthode utilisée, le contraste entre deux voxels peut être augmenté si les temps de relaxation des spins nucléaires (décrivant le retour à l'équilibre des noyaux après l'excitation) diffèrent dans les deux zones. Il est donc possible d'observer des altérations des tissus (telles que des tumeurs) grâce aux différences de densité et de relaxation de l'eau.

 

            Historique : La résonance magnétique nucléaire est une technique en développement depuis une cinquantaine d'années. Le phénomène physique a été conceptualisé en 1946 par Bloch et Purcell[1], prix Nobel de physique en 1952. Cette technique a depuis été largement utilisée par les chimistes, puis les biologistes.

            Les premiers développements en Imagerie par Résonance Magnétique datent des années 1973. Les premières images chez l'homme ont été réalisées en 1979. Aujourd'hui, après 15 ans d'évolution, l'IRM est devenue une technique majeure de l'imagerie médicale moderne. Potentiellement, elle est appelée encore à des développements importants.

 

B . Les agents de contrastes en IRM

 

            Rôle : En IRM, l’intensité du signal est souvent insuffisante pour permettre d’observer une différence convenable entre les parties saines ou affectées de l’organisme[2]. Une façon très simple d’influencer le signal en IRM est d’augmenter le contraste, soit en augmentant le temps de l’examen pour permettre de prendre plus d’acquisitions, soit en utilisant un agent de contraste spécifique ou non spécifique.

 

Figure 1 : Exemples de clichés IRM.

 

            Ces clichés IRM de la tête (figure 1) d’un patient nous montre la différence entre une IRM sans (clichés à gauche), et une IRM avec agent de contraste (clichés à droite). Nous voyons clairement la présence d’une tumeur, tache claire à la base de l’hémisphère gauche du cerveau après l’injection d’un agent de contraste.

            De nos jours, deux types d’agents de contraste sont commercialisés :

            Par la suite, nous allons étudier ces deux types de produits en mettant un accent particulier sur les agents de contraste paramagnétiques du gadolinium.


II . Principe de fonctionnement de l’IRM

 

            L’IRM est une technique basée sur l’observation de la résonance magnétique nucléaire (RMN) des protons de l’eau. En effet, l’eau constitue environ 70% du corps humain et le proton 1H est naturellement abondant et très sensible en RMN[2].

            L’intensité du signal observé va donc dépendre de la concentration en eau, mais aussi du temps de relaxation des spins nucléaires. Ainsi on pourra obtenir une image de la répartition en eau dans le corps du patient.

            Le rôle des agents de contraste va être de diminuer ce temps de relaxation afin d’augmenter l’intensité des signaux.

 

A . Magnétisme et atome

 

            Tout noyau porte une charge[3]. Cette charge tourne autour de l’axe nucléaire et engendre un dipôle magnétique qui s’exprime par une grandeur appelée moment magnétique et noté. En absence de champs, les moments magnétiques ne sont pas orientés (Figure 2).

 

                                      

Figure 2 : Moment magnétique μ et son orientation en l’absence de champs magnétique.

 

            En présence d’un champ magnétique  statique, les moments magnétiques prennent 2I+1 orientations soit deux orientations pour 1H (I=1/2)(Figure 3). Ces deux orientations correspondent à deux états d’énergie.

               

Figure 3 : Orientation du champ magnétique en présence de champs magnétique.

 

            En présence de ce champ, les moments magnétiques associés aux deux états d’énergie se mettent en mouvement et décrivent deux cônes de précession. Ce mouvement a une vitesse correspondant à une fréquence de précession ω0.

 

B . Résonance et signal

 

            Pour observer la résonance (Figure 4), il faut fournir une énergie permettant aux noyaux de passer de l'état fondamental à l'état excité[3]. Cette énergie est fournie par un second champ magnétique d'intensité 106 fois plus faible que . Dans le cas d'un spectromètre à transformée de Fourier,  est envoyé sous forme d'impulsions très brèves (de l'ordre de la microseconde) afin d'obtenir la résonance.

, perpendiculaire à , tourne autour de celui-ci à une vitesse angulaire variable w.

            Lorsque la fréquence de rotation de est égale à la fréquence de précession de spin, il y a résonance et passage du spin à un niveau d’énergie supérieur.

            Les protons alignés dans le champ magnétique sont représentés par un vecteur de magnétisation  qui a deux composantes, la magnétisation longitudinale Mz et la magnétisation transversale Mxy.

            Si on supprime le champ , le vecteur  a tendance à revenir à sa position initiale c'est à dire colinéaire à l'axe Oz. Sa composante My se déphase et tend alors vers 0, de même pour Mx, tandis que Mz croît. Cette décroissance de My se fait de façon exponentielle et engendre un courant induit dans une bobine située sur l'axe Oy.

Figure 4 : Orientation de la magnétisation du proton sous l’effet de champs magnétiques.

            Une fois amplifié, le signal induit capté par la bobine est appelé FID (Free Induction Decay) ou encore signal de précession libre (Figure 5). Le signal FID représente un ensemble de sinusoïdes amorties en fonction du temps.

            La transformée de Fourier du signal HD permet de rendre compréhensible le signal. On obtient ainsi un signal fonction de la fréquence représentant le spectre RMN final.

 

Figure 5 : Signaux temporel et fréquentiel.

 

 

C . La relaxation

 

            On parle de relaxation quand, après absorption de l'énergie électromagnétique fournie par, les noyaux tendent à retrouver la distribution de Boltzmann (c'est à dire quand  revient à sa position d'équilibre). On peut la décomposer en deux phénomènes, la relaxation longitudinale et la relaxation transversale.

 

1-    La relaxation longitudinale

            A l'équilibre Mz = Mo,

            Après le basculement Mz = 0

            Le retour de Mz à sa valeur de départ Mo est exponentielle : Mz (t) = Mo (1 - e -t/T1) (Figure 6).

            Cette relaxation longitudinale, dite relaxation T1 ou encore relaxation "spin-réseau"[4], correspond au retour à l'équilibre énergétique du système après l'excitation. La constante de temps T1 est le temps nécessaire pour que les protons atteignent les deux tiers de leur aimantation[5]. Elle dépend en fait de la mobilité des atomes d'hydrogène ou de celle des molécules où ils sont engagés. T1 sera d'autant plus court que ces hydrogènes seront liés à de grosses molécules.

 

Figure 6 : Mesure de T1 (constante de temps de la repousse de la composante    longitudinale Mz après une impulsion de 90 degré).

           

 

 

            Voici, à titre d'exemple, la valeur du T1 de certains tissus dans un champ de 1 Tesla (en millisecondes) (Tableau 1).

 

Graisse

240 ms

Muscle

730 ms

Substance blanche

680 ms

Substance grise

809 ms

Tableau 1 : Valeur du T1 de certains tissus dans un champ de 1 Tesla.

 

2.     La relaxation transversale

            A l'équilibre Mxy = 0[4].

            Après le basculement de 90 degrés, Mxy = Mo.

            Le retour de Mxy vers 0 est exponentiel Mxy (t) = Mo e-t/T2 (Figure 7).

 

 
            Cette décroissance de la composante transversale se fait en général plus vite que ne le veut le simple retour à l'équilibre de la composante longitudinale. Elle se caractérise par le temps de relaxation T2 (encore appelé temps de relaxation "spin-spin"). T2 est en réalité le temps pendant lequel l’intensité décroît de deux tiers de sa valeur initiale[5].

 

Figure 7 : Mesure de T2.

 

            Ce temps de relaxation T2 est toujours inférieur au temps de relaxation T1[6]. Il dépend lui aussi de la mobilité des atomes ou des molécules sur lesquelles ces protons sont engagés.

            Ces temps de relaxation vont varier pour un tissu donné selon l'organisation physico-chimique de l'eau dans ce tissu, et c'est sur ces variations que l’on s'appuie pour détecter au sein d'un tissu les modifications liées à la présence d'une lésion. Voici quelques valeurs de T2 dans un champ de 1 Tesla (Tableau 2).

 

Graisse

84 ms

Muscle

47 ms

Substance blanche

92 ms

Substance grise

101 ms

Tableau 2 : Valeur du T2  de certains tissus dans un champ de 1 Tesla.

 

 

En résumé les temps de relaxation T1 et T2 des tissus dépendent de la mobilité des noyaux d'hydrogène présents dans ces tissus : ces temps de relaxation augmentent avec l'hydratation de ces tissus, ils diminuent lorsque cette hydratation diminue. C'est ce qui fait dire, très schématiquement, que la densité d'hydrogène, le T1 et le T2, pour un tissu donné lors d'une affection aiguë, varie dans le même sens. En effet un processus lésionnel aigu s'accompagne dans la plupart des cas de phénomènes inflammatoires et oedémateux qui ont pour résultat d'augmenter la quantité d'eau dans ces tissus. Dans un tissu cicatriciel par contre ce sera le contraire.


 

 

 

 

 

2ème Partie :

Les agents de contraste en IRM

 

 

I . Mécanisme d’action, rôle et types d’agents de contraste

 


A . Mécanismes d’actions et propriétés des agents de contraste en IRM

 

            Les agents de contraste ont pour caractéristique d’influencer le signal IRM en augmentant la vitesse de relaxation magnétique des protons.

            Pour comprendre le mode d’action de ces agents il faut distinguer différents types de magnétisme[7] :

·        Le diamagnétisme présent chez les molécules dont les électrons sont tous appariés. En l’absence de champs la molécule ne présente pas de moment magnétique mais en sa présence il apparaît un moment magnétique dans le sens opposé au champs.

·        Le paramagnétisme présent chez les molécules possédant un moment magnétique électronique. Il résulte de la présence d’électrons non appariés et concerne notamment les complexes du gadolinium(III). Leur moment magnétique est nul en l’absence de champs magnétique, mais en présence d’un champs , il apparaît un champ magnétique important dans le sens de(100 à 1000 fois plus fort que pour les diamagnétiques).

·        Les corps ferromagnétiques qui ont un moment magnétique même en l’absence de

champs et deviennent paramagnétiques à une certaine température.

·        Les corps super paramagnétiques qui en présence d’un champ magnétique ont un

moment dipolaire très important.

 

            Actuellement les agents de contraste utilisés sont soit paramagnétiques soit super paramagnétiques. Dans le cadre de notre étude, comme nous l’avons précisé dans la première partie, nous nous arrêterons à l’étude des molécules paramagnétiques dont font partie les complexes du gadolinium.

 

1.     Les agents paramagnétiques en général

            Leur principe consiste à utiliser des atomes au moment magnétique électronique très élevé car porteurs de nombreux électrons non appariés (ils diffèrent ainsi de la plupart des atomes de l'organisme qui sont diamagnétiques)[8]. Ces produits agissent par un mécanisme d'interaction dipolaire avec le moment magnétique nucléaire des protons qui est à la base du signal IRM (Figure 8).

Figure 8 : Interaction dipolaire entre les moments magnétiques électronique et nucléaire.

 

            Ces atomes, utilisés sous forme ionique, appartiennent à la classe des métaux de transition (Chrome, Manganèse, Fer) ou des lanthanides (Gadolinium, Dyprosium). Les agents actuellement commercialisés utilisent l'ion Gadolinium (III) dont l'efficacité sur le signal est la plus élevée.

            Ces complexes ont pour caractéristique d’augmenter les temps de relaxation T1 et T2 des protons de l’eau et cela grâce à deux contributions.

 

1-1-La relaxivité de sphère interne

            La contribution de sphère interne résulte de l’échange chimique d’une molécule d’eau entre la première sphère de coordination de l’ion paramagnétique et du solvant. D’après la théorie de Solomon-Bloembergen-Morgan[2] elle dépend de plusieurs temps caractéristiques :

·        T1 et T2 les temps de relaxation électronique longitudinale et transversale.

·        Le temps de résidence d’une molécule d’eau en première sphère de coordination du cation.

·        Le temps de corrélation rotationnel tR (Figure 9)

            Plus il y aura de molécules d’eau coordinées au métal et plus le temps de relaxation diminuera ce qui aura pour conséquence l’augmentation du signal. La Figure 9 est, par exemple, une représentation des paramètres dynamiques du [Gd(DOTA)(H2O)]-

Figure 9 : Schéma de [Gd(DOTA)(H2O)]- en solution et paramètres dynamiques (temps de corrélation τR , temps de relaxation T1m et T1e, vitesse d’échange kex) agissant sur la relaxivité.

 

1-2- La relaxivité de sphère externe

            La contribution de sphère externe est moins importante que celle de sphère interne. Cependant, l’utilisation en IRM de ligands multidentates pour assurer la stabilité des complexes in vivo, réduit le nombre de molécules d’eau coordinnées, donc la contribution par sphère interne. La relaxation par sphère externe n’est alors plus négligeable.

            Elle est la conséquence des interactions à longue portée avec les protons de molécules d’eau libres ; la diffusion des molécules d’eau au voisinage du complexe cause des fluctuations du champ magnétique locale ressenti par les protons. D’après le modèle de Freed elle dépend de plusieurs paramètres. Parmi eux :

·        Le coefficient de diffusion des protons de l’eau par rapport au centre paramagnétique

·        Le temps caractéristique de diffusion

·        La distance d’approche des protons.

B . Les agents de contraste paramagnétiques du gadolinium

 

            Les premiers agents de contrastes du gadolinium ont été introduits en 1988 et 1989 aux Etats-Unis et en France (Gd-DTPA et Gd-DOTA). Depuis, plusieurs millions (>5) de doses ont été vendues à travers le monde.

 

1.     Le gadolinium

            Au XVIIIe siècle, le chimiste finlandais J. Gadolin a consacré une bonne partie de sa vie à la chimie analytique et à la minéralogie. Il s'est beaucoup intéressé aux éléments du groupe des terres rares et le 64e élément a été nommé gadolinium en son honneur.

            À l'état pur, le gadolinium, élément blanc argenté au lustre métallique, ressemble à l'acier. Choisi pour son fort effet paramagnétique (10,8 magnétons de Bohr), le gadolinium existe sous forme de plusieurs isotopes stables, le plus abondant ayant la masse 158.

            Comme le gadolinium est très peu répandu dans la nature, sa concentration physiologique dans les milieux biologiques est trop faible pour être détectée par les méthodes analytiques usuelles. De plus, il est très peu absorbé par le tube digestif.

            Le rayon ionique de Gd3+ (1,02 Angstrom) est très proche de celui du calcium (0,99 Angstrom). En effet, il entre en compétition avec les systèmes calcium dépendants et bloque le système réticuloendothélial. Le même problème se pose avec le calcium au niveau de la contractilité myocardique, la coagulation, les enzymes calcium dépendants, la respiration mitochondriale et la neurotransmission.

            Sous forme libre, l’ion Gd3+ est donc toxique. Le relargage d'ion gadolinium libre dépend théoriquement de l'affinité du chélate pour le gadolinium.

 

2.     Les complexes du gadolinium

            La solution consiste à enfermer ces cations dans des ligands, linéaires ou cycliques pour former des complexes non toxiques, inertes et stables dans l’organisme.

            Les polyaminocarboxylates de gadolinium (III) se sont révélés les plus appropriés et quatre sont actuellement utilisés dans le domaine médical :

1.      [Gd(DTPA)(H20)]2+ou Gadopentétate de diméglumine (MagnevistÒ, ScheringÒ)

2.      [Gd(DTPA-BMA)(H2O)] (OmniscanÒ, Nycomed AmershamÒ)

3.      [Gd(DOTA)(H20)]- ou Gadotérate de méglumine (DotaremÒ, GuerbetÒ)

4.      [Gd(HP-D03A)(H20)] ou Gadotéridol (ProhanceÒ, SquibbÒ)

 

             3 : DO3AB

(GadovistÒ)

 

          2 : HPDO3A

(ProHanceÒ)

 

          1 : DOTA

(DotaremÒ)

 

 

 

      5 : DTPA (MagevistÒ)

 

 

            Les propriétés de renforcement de contraste sont sensiblement identiques pour ces quatre produits.

            Ils diffèrent surtout par le caractère macrocyclique ou linéaire du chélate et par le nombre de charges électrostatiques du complexe.

            L’ajout de méglumine aux complexes chargés est nécessaire à leur mise en solution.

 

3.     Les caractéristiques des complexes du gadolinium

            Le principe de ces agents de contraste est de modifier localement les paramètres intrinsèques des tissus là où ils iront se fixer préférentiellement. Ces produits doivent bien sûr être non toxiques, efficaces en concentration faible et si possible posséder une certaine spécificité au moins compartimentale, si ce n'est tissulaire.

            Le principal enjeu pour ces produits de contraste est de pouvoir allier l’efficacité (propriétés paramagnétiques) de l’ion gadolinium, la spécificité de son action sur les molécules d’eau, tout en assurant la sécurité du patient. En effet cet ion est très toxique, d’où la nécessité de l’enfermer dans un complexe et particulièrement dans une couronne. Cette méthode permet d’augmenter la stabilité du complexe mais également limite les échange par sphère interne et donc l’intensité des signaux.

            Le choix de propriétés physico-chimiques appropriées permet de réduire la toxicité des complexes et d'optimiser leur efficacité.

 

3-1- Stabilité des complexes

            Le type du chélate conditionne la stabilité du complexe[8]. Elle est dans tous les cas élevée, encore qu'elle le soit plus avec les produits macrocycliques. Elle s'exprime par une constante d'affinité K, d'autant plus élevée que la dissociation est faible (ex : Gd-DTPA 1022.5, Gd-DOTA 1028).

            Cette stabilité peut également être appréciée par la cinétique de décomplexation de l'ion gadolinium ou les possibilités d'échanges avec d'autres ions endogènes. Pour les produits d’IRM, les réactions d'intolérance liées à une dissociation du complexe apparaissent d’autant moins que l’inertie cinétique est grande. Elles sont de même type que celles notées lors des injections de produits de contraste iodés, mais restent toutefois plus rares et sont généralement plus minimes.

            Les complexes du Gd doivent être stables[9] : l'absence de dissociation des complexes est essentielle pour éviter par relargage, l'apparition de ligand ou de Gd libre dans l'organisme.

 

            La dissociation des complexes ou leur stabilité est fonction de différents paramètres :

·             La constante de stabilité thermodynamique K :

            On constate que la constante de stabilité des complexes macrocycliques du Gd est supérieure à celle des complexes linéaires.

·             La demi-vie de décomplexation (inertie cinétique) :

            L'important est de définir si le complexe est susceptible de se dissocier pendant le temps où il est présent dans l'organisme. Cette notion de cinétique peut être évaluée par la demi-vie de décomplexation à un certain pH.

            Cette demi-vie est extrêmement longue pour des complexes macrocycliques du Gd (de l'ordre de la vingtaine d'années) alors qu'elle n'est que de quelques heures pour un complexe linéaire.

Exemple : la demi-vie pour Gd(DOTA)- en 0,1 M HCl est 60,2 h tandis que le Gd(DTPA)2- dans des conditions acides : t1/2 = 1 minute (décomposition rapide)

·             La sélectivité des ligands pour l'ion Gd :

            Ce paramètre exprime la capacité de l'ion métallique complexé à être échangé avec un ion métallique endogène (Zn2+, Cu2+, Fe2+ ... ) indépendamment des contraintes du temps.

 

Solution : La manière la plus commune d’augmenter la stabilité thermodynamique et l’inertie cinétique d’un complexe est d’employer un ligand polydentate. Un ligand polydentate est construit à partir de donateurs de liaisons.

3-2- Affinité du ligand avec le Gd
                   3-2-1- Sites de liaison

            En général, ces ligands possèdent une affinité élevée vers les grands cations comme le Gd3+. Ce cation métallique est complexé sous la forme d'un chélate, par une liaison qui n'est donc pas covalente.

            Cet ion a besoin de sept voire huit atomes donneurs pour accomplir la sphère de coordination et former un complexe stable et non toxique. En effet, enfermé dans la sphère de coordination, Gd3+, cation toxique, ne s'exprime que par son effet paramagnétique.

 Pour augmenter la relaxation du proton de l’eau et donc sa stabilité, le gadolinium laisse également, au moins un emplacement ouvert pour l’échange d’un ligand d’eau.

 

            Les sites d’approche du Gd3+ permettent la formation de deux structures différentes[6] : le prisme trigonal et le prisme à base carrée (Figure 10).

Figure 10 : Prisme trigonal et Prisme à base carrée.

            La géométrie réelle de coordination est entre ces deux modèles. En effet, les atomes d’azote donneurs préféreront occuper les positions couvrantes du Gd3+ plutôt qu’un coin prismatique (et ainsi former un prisme trigonal). Mais il n’est pas possible que chacun des trois ou quatre donateurs occupent ces positions couvrantes, l’atome central d’azote pour les ligands linéaires et certains atomes d’azote pour les ligands macrocycliques, tendent donc à occuper un coin prismatique. Il y a alors une légère déformation.

            Les ligands linéaires ne sont pas assez grands pour envelopper complètement l'ion métal. Les emplacements restants de coordination sont alors occupés par des molécules d'eau.

            Avec les ligands macrocycliques de huit ou neuf atomes donneurs, le Gd possède une meilleure affinité qu’avec les ligands linéaires.

 

                   3-2-2- Géométrie et flexibilité

            Lorsque le ligand est libre (non complexé), il arrive qu’il se ‘préorganise’, c’est-à-dire qu’il adopte un arrangement spatial préférentiel des unités de liaisons appelé ‘cadre de ligand’ (Figure 11).

            Le cadre de ligand réduit la liberté de mouvement des atomes donneurs donc le nombre d’isomère conformationnel du ligand, le ligand est alors peu flexible et la perte d'entropie en formant le complexe est moindre. Le complexe possède donc une plus grande stabilité thermodynamique et une inertie cinétique plus élevée.

Figure 11 : Cadres de Ligand pour des ligands polydentates.

X et Y représentent des hétéroatomes incorporés au ligand.

            Mais les ligands étudiés dans ce devoir contiennent des atomes d’azote (groupes aminocarboxylates). Ceux-ci s’inversent facilement et donnent lieu à différents isomères (Figure 12).

 

Figure 12 : Inversion à l'Amine-Azote coordonné et non coordonné.

            Cependant, une fois que ces atomes d’azote donneurs sont collés sur l’ion métal Gd3+, l’inversion devient plus difficile car elle implique la dissociation du lien de coordination. En général, ce phénomène de dissociation a lieu à des températures élevées.

 
3-3- Affinité du complexe avec l’organisme (spécificité)

            Bien que ces produits, tout comme les produits de contraste ioniques, soient hyperoslomaires, les volumes injectés sont, du fait de la plus grande efficacité de ces produits, beaucoup plus faibles et les réactions liées à l'osmolalité beaucoup plus limitées.

            D’après les expériences, on peut affirmer qu’un complexe linéaire est plus osmolaire qu’un complexe macrocyclique[6]. La charge est également facteur d’une augmentation d’osmolalité (DTPA-Gd : 1960 mOsm/k, DOTA-Gd : 1170 mOsm/k, chélates non-ioniques de l'ordre de 600-700 mOsm/kg).

            Les complexes paramagnétiques ont une pharmacocinétique totalement superposable à celle des produits de contraste iodés[9] :

            Hydrophiles par leur fonction carboxylate, ne se liant donc pas aux protéines, ils ne passent pas la barrière hémato-encéphalique saine. Peu résorbés par voie orale Ces complexes se distribuent rapidement dans l'eau extracellulaire de l'organisme sans organe cible. Ces traceurs des espaces extracellulaires sont ensuite excrétés rapidement dans l'urine sous forme inchangée (demi-vie de l'ordre de 80 à 100 minutes).

            Lorsque l’on attache des biomolécules au ligand à l’aide d’un éditeur de lien et de nouveaux ligands bifonctionnels, le produit de contraste devient spécifique (Figure 13). La visualisation et le traitement des lésions visées peuvent être effectuées simultanément.

Figure 13 : Schéma d'un complexe métallique pharmaceutique spécifique ayant un organe cible.

            La pharmacocinétique du complexe est aussi déterminée par la structure géométrique de la molécule[6].

            En effet, la réduction de la distance entre les molécules d'eau et la substance paramagnétique augmentera le temps de résidence de l’eau, la relaxation de ses protons et le contraste de l’image. C’est pour cette raison que l’on préfèrera un ligand de structure symétrique et formant une enveloppe fine.

            A titre d’exemple, le temps de résidence autour d’un polyaminocarboxate est de 20-25 ps, et autour d’un polyaminophosphonate [Gd(DOTP)]5- , 50 ps.

 

3-4- Solution idéale : choix des structures : symétriques et rigides

            Afin d’obtenir un cadre de ligand rigide et symétrique, on préfèrera un ligand polydentate macrocyclique, des liaisons hydrogène conférant une cavité tridimensionnelle au ligand et des groupes aminocarboxylates sensibles au Gd fixés au ligand. Cette solution est particulièrement intéressante en raison de leur possibilité d’enfermer le cation métallique Gd3+.


 



[1] Allen M. J. Delivery and activation contrast agents for magnetic resonance imaging, 2004, Cours électronique.

[2] Borel A. Etude théorique et expérimentale d’agents de contraste pour l’imagerie médicale par résonance magnétique, 2001, Thèse de chimie.

[2] Borel A. Etude théorique et expérimentale d’agents de contraste pour l’imagerie médicale par résonance magnétique, 2001, Thèse de chimie.

[3] Tabuteau A. Cours de spectroscopie, licence de chimie 2003-2004.

[3] Tabuteau A. Cours de spectroscopie, licence de chimie 2003-2004.

[4] Le Bas J.F. Imagerie par résonance magnétique, 1995, Cours électronique.

[5] Pharaboz C. Séquence d’acquisition et contraste de l’image, Cours électronique.

[4] Le Bas J.F. Imagerie par résonance magnétique, 1995, Cours électronique.

[5] Pharaboz C. Séquence d’acquisition et contraste de l’image, Cours électronique.

[6] Caravan P. et al. Chemical Reviews, 1999, Article de périodique.

[7] Woesnner E. Contribution à l’étude in vivo de la perfusion de myocarde chez le porc. Intérêt de l’IRM de perfusion, 2000, Thèse électronique.

[8] Schouman-Claeys E. Produit de contraste en IRM, 1995, Cours électronique.

[2] Borel A. Etude théorique et expérimentale d’agents de contraste pour l’imagerie médicale par résonance magnétique, 2001, Thèse de chimie.

[8] Schouman-Claeys E. Produit de contraste en IRM, 1995, Cours électronique.

[9] Riche A.S. et al. Les Produits de Contraste Utilisés en Imagerie Médicale, 1996, Rapport de TIPE, 1ère année ESCOM.

[6] Caravan P. et al. Chemical Reviews, 1999, Article de périodique.

[6] Caravan P. et al. Chemical Reviews, 1999, Article de périodique.

[9] Riche A.S. et al. Les Produits de Contraste Utilisés en Imagerie Médicale, 1996, Rapport de TIPE, 1ère année ESCOM.

[6] Caravan P. et al. Chemical Reviews, 1999, Article de périodique.