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SOMMAIRE

Introduction : 2

I  Présentation de la réaction : 3

a) La réaction de Mukaiyama. 3

b) Synthèse régioselective de l’éther silylé d’énol : 4

c) Rôle de l’eau : 5

d) Observations de Teruaki Mukaiyama lors de sa première publication : 7

II) Les acides de Lewis : 8

a) Rôle et caractérisation des acides de Lewis : 8

b) Le bore : 10

c) Le gallium.. 13

d) Le zirconium.. 13

III Lanthanides : 16

a) Les triflates de lanthanide. 16

b) Rôle de l’eau : 18

IV Les surfactants : 20

a) Les cyclodextrines. 20

Réaction d’aldolisation de Mukaiyama en phase aqueuse catalysée par CDP-Yb(C4-amide)3 22

Réaction d’aldolisation de Mukaiyama  catalysée par CDP-Yb(C4-amide)3 dans le dichlorométhane. 23

b) Les Calixarenes. 24

c) Les Ethers couronnes : 25

V) Les applications récentes : 27

a) Synthèse de pyrroles faisant intervenir une réaction de Mukaiyama : 27

b) Application à des médicaments : 29

c) Synthèse de polymères grâce à la réaction de Mukaiyama. 30

Références Bibliographiques : 32

 

 

Introduction

 

 La réaction de Mukaiyama est une des réactions les plus étudiées actuellement car cette synthèse est une bonne manière de créer une chaîne carbonée. Elle permet aussi un très bon contrôle de la chiralité de la molécule formée. Cette réaction est de plus en plus utilisée en synthèse organique. De manière à limiter l’impact de ces synthèses sur l’environnement, nous avons étudié cette réaction avec l’eau pure comme solvant. Les catalyseurs utilisés n’étant pas tous stables dans l’eau, les chercheurs utilisent en plus des surfactants.   

 

I  Présentation de la réaction :

a) La réaction de Mukaiyama

Mise au point pour la première fois en 1973[1], la réaction de Mukaiyama est une réaction de condensation des éthers d’énol silylés sur un composé carbonylé, catalysée par un acide de Lewis. Elle entraîne la formation de liaison carbone-carbone. Il s’agit d’une réaction permettant l’obtention d’aldols.

 

Bilan de la réaction :

 


 

 

TiCl4  est un acide de Lewis qui joue le rôle d’activant sur le carbone du CO. Parmi les différents acide de Lewis testés, il est celui qui conduit alors au meilleur rendement (92%). L’éther d’énol joue le rôle du nucléophile, la cétone, celui d’électrophile. La réaction de couplage est effectué à –78°C pour les aldéhydes, mais les cétones moins électrophiles nécessitent 0°C, voire la température ambiante.

 

 

 

Mécanisme de la réaction [2] :

                                                                       

Un éther silylé d’énol  peut attaqué facilement un composé carbonylé, activé par le tetrachlorure de Titane (catalyseur), sous  forme d’une réaction nucléophile. On passe alors par un intermédiaire chélate ©, stable. L’hydrolyse de © permet d’obtenir l’aldol. Lors de son expèrience en 1974, Mukaiyama n’a détecté aucun silyl ether (1) et aucun produit d’élimination (2). Ce résultat est dû selon lui à la forte activation du groupe

carbonyle accepteur par le TiCl4 ainsi qu’à la grande affinité de ce métal pour l’oxygène.


b) Synthèse régioselective de l’éther silylé d’énol :

 

Ces composés ont une utilité qui surpasse celle des autres dérivés énols, par leur facilité de préparation et leur voie de désilylation douce. Ils combinent une bonne réactivité, mais surtout une grande sélectivité. Les méthodes classiques de préparation des éthers silylés d’énol sont les réactions des énolates avec des chlorosilanes ou les réactions d’hydrosylation de composés carbonyles a, b insaturés.

 

Méthode de House : Publié en 1968, House utilise la triéthylamine dans le DMF a reflux. Dans le cas de la cétone symétrique (a) et de l’aldéhyde (b), les rendements obtenus sont bons. Dans le cas de cétones dissymétriques, on utilise d’autres conditions, a savoir le diisopropylamidure de lithium (LDA) dans le THF. On obtient alors l’éther triméthylsilylé d‘énol cinétique. Alors que si on part du couple Et3N/DMF, un mélange de deux énantiomères est formé. Je pense que dans le cas de cétone dissymétrique, la régioselectivité varie selon les substrats de départ.(c) et (d)

 

Dans les chlorosilanes, la liaison Si-Cl est grande, et on obtient en fait une réaction identique à l’attaque d’un dérivé chloré, qui est polarisé et dur, sur le site dur de l’énolate, à savoir l’anion oxygène.

 


c) Rôle de l’eau :

Des recherches menés sur la réaction de Mukaiyama se sont portés sur le développement d’acide de Lewis stable dans l’eau, comme par exemple InCl3[5]. Initialement, de mauvais résultats ont été observés pour certain acide de Lewis, avec des rendements très variés, du fait d’une décomposition de ces acides par l’eau.

L’éther d’énol silylé est très sensible à l’eau, spécialement sous des conditions acides, et si l’acide de Lewis hydrolyse dans l’eau, l’éther d’énol se décompose rapidement et la réaction n’a pas lieu. Il a donc été montré qu’il était préférable de mélanger au préalable l’aldéhyde et l’acide de Lewis puis d’additionner l’éther d’énol suivi par l’eau. En fait l’addition de tous les réactifs ensembles permet probablement une meilleure agrégation des composés organiques, permises par la pression interne de l’eau, ce qui renforcent les interactions hydrophobes.[6]

Ces constatations ont poussés les chercheurs à connaître les conditions optimales pour réussir la réaction d’aldolisation dans l’eau, solvant ayant la caractéristique de ne pas coûté cher.

           


Des études ont été réalisées à partir de la réaction suivante :

 

Des chercheurs ont montrés que l’eau tenait un rôle important dans cette réaction, permettant notamment d’accroître de façon significative le rendement. Ils ont tout d’abord constatés qu’en absence d’eau, le rendement obtenu n’était que de 38%. Ils ont alors ajoutés, une faible quantité d’eau 5% molaire, puis 10% molaire. Le rendement de la réaction est alors passé respectivement à 62 et 65%. Cependant un excès d’eau n’a pas permis d’obtenir l’aldol souhaité. Ce qui montre bien les limites de l’eau, pouvant provoquer des réactions intermédiaires, ou l’hydrolyse de l’acide de Lewis. L’aldol obtenu est majoritairement anti.

L’eau joue en fait un rôle dans la formation du catalyseur. En effet, si la réaction précédente est effectué en utilisant des alcools secondaires ou tertiaires, le rendement et la sélectivité diminue.

De la même façon que pour Incl3 , les chercheurs ont trouvés des acides de Lewis qui était soluble et stable dans l’eau, tel que les lanthanides triflates, évitant ainsi l’utilisation d’autres solvants plus toxique. Leur stabilité et leur activité catalytique ont été attribué à leur grand rayon ionique, et à un équilibre entre les acides et l’eau.

 

d) Observations de Teruaki Mukaiyama lors de sa première publication :     

 

* Comme nous connaissons les problèmes de régiosélectivité  dans la formation des énolates, on a cherché à comparer les produits obtenus pour cette réaction d’aldolisation en partant de deux éthers d’énol silylé isomère de structure.

On a donc fait réagir l’éther d’énol silylé thermodynamique (le plus stable : A) avec du benzaldéhyde en présence de catalyseur et on a constaté la formation de deux stéréoisomères stabilisé par liaison H.

On a ensuite fait réagir l’éther d’énol silylé cinétique (le moins substitué (-78°C) :B) avec également du benzaldéhyde en présence de catalyseur et on a constaté la formation de quatre stéréoisomères tous stabilisés par liaison H. Cela est due au fait que lors de cette réaction, l’isomère conduit à un aldol possédant d’avantage de configurations possibles .

*  Par ailleurs Mukaiyama a testé l’utilisation de sa réaction d’aldolisation en utilisant différents groupements carbonyles, tels que l’aldéhyde, la cétone et l’ester.

En les faisant réagir sur le même éther d’énol silylé, il a constaté que la réaction avec l’aldéhyde était beaucoup plus rapide, que celle avec la cétone et l’ester.

En effet, on se souvient que l’interaction des orbitales prédominante lors de l’addition d’un nucléophile (ici l’éther d’énol) sur un groupe carbonyle est celle qui met en jeu la BV de l’aldéhyde et la HO du nucléophile. Or l’aldéhyde est plus réactive que la cétone, car sa BV est plus basse.

Le rendement obtenu avec l’aldéhyde est ainsi plus important qu’avec une cétone. Avec un ester, aucun aldol n’est obtenu.

 

II) Les acides de Lewis :

 

a) Rôle et caractérisation des acides de Lewis :

 

En ayant découvert que certains acides de Lewis étaient stables dans l’eau et permettaient d’accroître le rendement de la réaction, les chercheurs ont eu l’idée de comparer les capacités catalytiques de différents acides de Lewis en fonction du métal utilisé.

Les résultats montrent que certains sels chlorés catalyse la réaction, et que d’autres n’entraîne la formation que de traces. Le métal utilisé joue un rôle prépondérant.[4]

 

Métaux dont le sel chloré donne un

Bon rendement.

Métaux dont le sel chloré n'amène pas à l'aldol, ou entraîne une  trace.

Fe(II), Cu(II), Zn(II), Cd(II), In(III), Pb(III), Sc(III), Y(III), Ln(III)

B(III), Si(IV), P(III), P(IV), Ti(IV), V(III), Ge(IV), Zr(IV), Nb(V), Mo(V), Sn(IV), Sb(V), Hf(IV), Ta(V), W(VI), Re(V), Ti(III), Li(I), Na(I), Mg(II), Al(III), K(I), Ca(II), Cr(III), Mn(II), Co(II), Ni(II), Ga(III), Ru(III), Pd(II), Ag(I), Os(III), Ir(III), (Pt(II), Au(I), Hg(II).

 

Certains sels chlorés provoquent la décomposition rapide de l’éther d’énol silylé et aucun aldol n’est obtenu.

Cela est du au fait que l’hydrolyse des métaux chlorés  est très rapide et l’éther d’énol silylé est alors protonné puis hydrolysé  évitant du même coup le produit souhaité.

Mais d’autres acides de Lewis sont stable dans l’eau mais ont une capacité catalytique faible amenant au même résultat.

Une corrélation  a été trouvé entre l’activité catalytique dans l’eau de certains acide de Lewis et la constante d’hydrolyse des métaux (Kh).

Cette constante  se calcule ainsi :  x Mz+ + y H2O = Mx(OH)y(xz-y)+ + y H+

pKh= - log Kxy

Avec Kxy = [Mx(OH)y(xz-y)+][ H+]* gxy*(gH+)y

                        [Mz+]                     (gMz+)x aH2Oy

 

Ainsi, les catalyseurs métalliques qui ont un rendement supérieur à 50% en aldol, ont une valeur de pKh compris entre 4,3 et 10,08. La raison est que les cations sont généralement difficile  à hydrolyser  quand leur valeur de pKh est grand. Si cette valeur est inférieur à 4,3  les cations sont facilement hydrolysable et l’ion oxonium se forme (addition d’un proton H+). Sous ces conditions, l’éther d’énol se décompose facilement. Enfin, si la valeur du pKh est supérieur à 10,08, le cation est trop stable.

Cette valeur spécifique est étroitement lié à l’énergie d’hydratation, qui joue un rôle quant à l’acidité de Lewis des cations. En effet, les cations qui ont une valeur de pKh très élevé n’ont besoin que d’une faible quantité d’énergie d’hydratation, si bien que leur acidité de Lewis est nécessairement bas.

Le deuxième paramètre qui influe sur la capacité catalytique du cations métallique est la constante d’échange de l’eau (WERC). Les bons rendements sont tels que cette valeur soit supérieur à 3,2 * 106 M-1S-1.

           

Tous ces paramètres influent également sur la stéréosélectivité des produits obtenus. En utilisant comme catalyseur InCl3 et CeCl3, qui remplissent au conditions précédentes, on obtient bien des rendements supérieur à 50%, mais on constate que InCl3 conduit presque intégralement à un aldol syn, tandis que CeCl3 amène à un mélange de syn et d’anti. [3]

On a alors constaté que la réaction suivante pouvait se produire, lorsque la quantité de CeCl3 introduite était importante :

 


L’explication  proposée par les chercheurs est que l’acidité de Lewis de Ce(III) serait supérieur à celle de In(III), favorisant un mélange de syn et anti.

 

 

 

 

b) Le bore :

 

La réaction d’aldolisation de Mukaiyama, stéréoselective, du cis-propiophénone triméthylénolate avec le benzaldéhyde est très performante dans l’eau. Elle nécessite la présence d’un acide de Lewis sous forme de molécules « cages » associées à l’acide benzoïque.

Les meilleurs résultats : 93% de rendement et une sélectivité syn (syn/anti = 94/6) sont obtenus à 0°C avec 0.1 équivalent de Ph2BOH, 0.1 équivalent de SDS et 0.01 équivalent de PhCOOH.[15]

 

Des études récentes ont développé l’utilisation des acides de Lewis sous forme de molécules « cages » (LASCs) comme catalyseurs dans les synthèses organiques en phase aqueuse.

Ces molécules créent des particules colloïdales d’environ 1 µm de diamètre avec des molécules organiques dans l’eau et sont utilisées dans les réaction de synthèse telles que Mannich, Michael et l’aldolisation de Mukaiyama.

Cette dernière est un modèle de réaction. En effet, après plusieurs essais, Ph2BOH (1.), acide diphénylborique, qui est très stable dans l’eau s’est révélé être un excellent catalyseur en présence de SDS comme molécule cage. Les résultats sont reportés dans le tableau 1.

 

 

Tableau 1. Réaction d’aldolisation de Mukaiyama dans l’eau utilisant 1.

 

 

ENTREE

SOLVANT

PhCO2H (équivalent)

RENDEMENT (%)

SYN/ANTI

1

H2O

-

trace

-

2

H2O

0.01

90

92/8

3(b)

H2O

-

2

53/47

4(b)

H2O

0.01

27

58/42

5(c)

H2O

0.01

4

91/9

6(d)

H2O

0.01

93

94/6

7

Et2O

0.01

trace

-

8

CH2Cl2

0.01

trace

-

9

-

0.01

24

90/10

(a)sulfate de sodium/ (b)without 1 / (c)without SDS/ (d)0°C

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

D’autres exemples d’aldolisation sont résumés dans le tableau 2.

 

Tableau 2 .Réaction de Mukaiyama utilisant 1. dans l’eau

 

 

 

Dans tous les cas, les réactions se produisent très bien en présence de Ph2BOH (0.1 équivalent), SDS (0.1 équivalent) et PhCOOH (0.01 équivalent). Lorsque le Z-3-triméthylsiloxy-2-pentène est utilisé, on obtient les meilleurs résultats.

D’une manière plus générale, une très forte selectivité syn est obtenue avec l’utilisation des

 Z-énolates (syn/anti = 90/10 – 97/3). L’énolate de Bore peut réagir rapidement avec un aldéhyde ou être hydrolysé pour former la cétone correspondante.

Les aldolisations diastéréoselctives utilisant des énolates de bore sont particulièrement performante dans l’eau. Elles se produisent en phase aqueuese à température ambiante, alors que les réactions d’aldolisation utilsant du bore traditionnel nécessite des comditions expérimentales strictes, à savoir de très basses températures et un milieu complètement anhydre.

L’eau est donc un environnement hospitalier à l’aldolisation de Mukaiyama utilisant des énolates de bore comme catalyseur.

 

c) Le gallium

 

Dans le même procédé que pour les lanthanides Ln(OTf), d’excellents résultats sont obtenus, notamment l’ee et syn, lors de l’utilisation du catalyseur Ga(OTf)3 .

La combinaison du Ga(OTf)ou GaClavec un ligand semi couronné utilisé comme un acide de Lewis catalyseur dans l’aldolisation de Mukaiyama en phase aqueuse est très efficace et donne de très bons rendements et diastéréo- et énantiosélectivités. [7]

 

d) Le zirconium

 

L’aldolisation asymétrique catalysée entre des éthers d’énol silylés et des aldéhydes, comme celle de Mukaiyama sont très performants lorsque le zirconium est utilsé comme catalyseur.

De très hauts rendements et diatéréo- et énantioselectivités sont obtenus.

Les catalyseurs sont d’abord préparés à partir du zirconium (IV) tert-butoxide (Zr(OtBu)4), (R)-3,3’-diiodo-1,1’-binaphtalène-2,2’-diol ((R)-3,3’-I2BINOL), un alcool primaire et une petite quantité d’eau.

Il est noté en premier lieu que les alcools primaires jouent un rôle important en complétant le cycle catalytique, et en second lieu qu’une petite quantité d’eau était essentielle pour obtenir de bonnes sélectivités.

De plus, les activités des catalyseurs à base de zirconium chiraux croient en utilisant de nouveaux ligands, (R)-3,3’-I2-6,6’-X2BINOL (X = Br, I, C2F5) ; et il a été montré que même les réactions d’aldolisation utilisant des substances peu réactives se déroulant correctement en utilisant ces catalyseurs.

Enfin, les études RMN de ces réactions sont performantes, ce qui suggère que la catalyse formeraient une structure dimerique et que l’eau affecte sensiblement la réaction.

Récemment plusieurs acides de Lewis, tels que Sn, B, Cu, Ti, etc. ont été utilisés et étudiés  dans des réactions d’aldolisation asymétrique. Dans beaucoup de systèmes, les réactions se déroulent correctement sous des conditions expérimentales totalement anhydres et à basse température pour obtenir de bons résultats.

 

Des chercheurs ont montré que les catalyseurs chiraux à base de zirconium préparés à partir de zirconium alkoxide et 1,1-binaphtalène-2,2’-diol (BINOL), donnaient de très bons rendements et cela dans des conditions douces. Dans beaucoup de cas, et sous ces conditions, l’aldol anti est obtenu. De plus, en ajoutant une petite quantité d’eau , des chercheurs se sont aperçus que celle ci était nécessaire au système catalytique, et influençait beaucoup sur les résultats qui croient en fonction de la quantité d’eau dans le milieu.[14]

 

 

 

 

 

 

 

ENTREE

H2O (mol%)

RENDEMENT (%)

SYN/ANTI

EE (%)

1

-

38

12/88

85

2

H2O (2)

37

16/64

79

3

H2O (5)

62

14/86

89

4

H2O (10)

65

15/85

88

5

H2O (20)

61

14/86

89

6

H2O (40)

trace

-

-

 

Cependant, on remarquera que 5 à 20 % molaire en eau dans le mélange réactionnel donnait de meilleurs résultats, mais à partir de 40 %, la réaction n’a plus lieu.

 

 

 

 

Rôle de l’eau :

 

En présence d’eau, les réactions nécessitent des alcools primaires comme l’éthanol, le propanol ou le butanol, qui donnent de très bons rendements et enantiosélectivités.

Les alcools tertiaires et secondaires comme 2-propanol ou encore le phénol apportent de très mauvais résultats.

L’importance et rôle de l’eau dans ces réactions sont également révélées lors des analyses RMN. En l’absence de PrOH et d’eau, un spectre de 13C est obtenu par combinaison de Zr(OtBu)4 et (R)-3,3’-I2BINOL .

Lorsque PrOH est ajouté au système, de systèmes plus complexes apparaissent et des signaux apparaissent encore plus clairs lors de l’addition de H2O. En fait l’eau restructure le système catalytique. La réaction d’aldolisation asymétrique anti-sélective a été développé à 0°C, sous des conditions expérimentales douces apportant le produit désiré : l’aldol, et ce avec des hauts rendements et sélectivités, en utilisant un catalyseur chiral à base de zirconium préparé à partir de Zr(OtBu)4, (R)-3,3’-I2BINOL, un alcool et de l’eau.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III Lanthanides :

 

a) Les triflates de lanthanide.[13]

 

Définition : Nom générique des éléments dont le numéro atomique est compris entre 57 et 71.

 

Lanthanides trifluorométhanesulfate  Ln(Otf)3      ( Tf = triflate = F3 CSO2 )

 

La catalyse d’aldol asymétrique a été réalisée pour la première fois en utilisant un éther  couronné chiral.

 

Réactions :

   

 

 

 

 

 

Les réactions catalysées par les acides de Lewis sont les plus efficaces dans la synthèse  chimique moderne. Parmi les acides de Lewis les plus étudiés, les lanthanides trifluoromethanesulfate (lanthanide triflates, Ln(Otf)3 )ont reçu plus d’attention à cause de leur forte acidité, au sens de Lewis, et de leurs exceptionnelles propriétés. En particulier, leur nature hydrophile a conduit aux développements des réactions catalysées par des acides de Lewis en phase aqueuse.

Ces réactions ont un grand avantage par rapport aux réactions conventionnelles utilisant des solvants organiques et des acides de Lewis comme médiateurs, parce que les procédures d’extraction et catalyseurs ne sont plus nécessaires.

Ce pendant, les réactions de catalyse asymétrique utilisant Ln(Otf)3  en milieu aqueux n’ont pas encore fait preuve de rapport.

Nous étudierons alors le premier exemple d’aldolisation asymétrique catalysé par  Ln(Otf)3  en phase aqueuse.

La caractéristique la plus importante désignant un ligand de Ln(Otf)3   pour les réactions en phase aqueuse est sa propriété de se lier aux cations . 

Un ligand avec un fort degré de coordination conduit souvent à la réduction de l’acidité du cation métallique et donc à un faible rendement du produit désiré.

D’autre part , la faible habilité à se lier des ligands aboutit à la création des cations métalliques libres coordinées par des molécules solvant en dépit de ligands. Cela amène à une baisse de la régiosélectivité du produit.

Le problème a été résolu en trouvant un ligand chiral ayant une forte habilité à se lier et ne réduisant pas l’acidité de Ln(Otf)3 .  

Récemment, des études ont montré que l’association de Ln(Otf)3  et d’éthers couronnés chiraux peut être utilisé comme une acide de Lewis dans les réactions d’aldolisation en phase aqueuse.

 

 

Exemple de réaction : 

 

 

On obtient un rendement de 85% avec :                         

·               Une forte diastéréoselectivité 

Ø    Syn/anti = 91/9

Ø    82% de

·               Une forte enantioselctivité

Ø   78% ee pour l’isomère (2R,3R)

 

 

 

 

 

 

b) Rôle de l’eau :

 

Dans ces réactions, l’eau joue un rôle primordial pour les rendements et sélectivité. Lorsque la réaction est faite avec de l’éthanol pur, des résultats plus bas sont observés (rendement de 51% , 70%de,23% ee pour (2R,3R))

La même réaction dans le dichlorométhane pur apporte de plus mauvais résultats encore (rendement de 3% au bout de 185h, 28%de et 22% ee)

Toutes ces expériences et résultats ont permis d’établir une évaluation systématique des lanthanides Ln(Otf)3   utilisés lors des réactions d’aldolisation en phase aqueuse.

 

 

Le diamètre ionique affecte de facon significative la sélectivité.

En effet, pour des cations larges comme La, Le, Pr et Nd , la diastéréo- et énantioselectivités sont élévées. Les petits actions comme Sc et Yb ont des sélectivités quasi nulles.

 

La figure suivante montre le profil de réaction pour l’aldolisation en présence et absence de (1).

 

Ceci montre que même si (1) décélère la réaction, la réactivité reste bonne.

 

 

Par conséquent, la présence d’un acide de Lewis, comme Ln(Otf)3   est le facteur clé dans l’aldolisation asymétrique catalysée. 

Le principe des ces réactions est basé sur les effets de la taille des ligands macro-cycliques.

En effet, la taille du diamètre ionique affecte beaucoup la diastéréo- et énantioselectivités de l’aldol obtenu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IV Les surfactants :

 

a) Les cyclodextrines

 

Définition :

Les cyclodextrines sont des molécules cages naturelles obtenues par dégradation enzymatique de l'amidon. Elles se présentent sous forme d'oligomères cycliques du glucose et comportent de 6 à 12 unités. Les plus abondantes sont les hexamères (a-cyclodextrine), heptamères (b-cyclodextrine) et octamères (g-cyclodextrine). Cette molécule se présente sous la forme d'un abat-jour. Tous les groupes polaires (hydroxyles OH) sont localisés à l'extérieur, l'ensemble délimitant une cavité relativement hydrophobe. Ce caractère amphiphile permet aux cyclodextrines d'inclure dans leur cavité des molécules hydrophobes pour former des complexes d'inclusion solubles dans l'eau.

Principales applications :

Domaine pharmaceutique :

Le mode d'administration d'un médicament joue très souvent un rôle déterminant dans l'expression de l'activité pharmacologique. L'encapsulation du principe actif dans une molécule hôte constitue une des approches les plus récentes et le plus prometteuses du transport des médicaments. Leur caractère biodégradable les prédispose à des applications importantes dans les domaines agro-alimentaires et pharmaceutiques. L'encapsulation dans les cyclodextrines permet en effet de protéger des molécules fragiles ou d'assurer leur libération lente et contrôlée. De plus, la solubilisation de médicaments insolubles dans l'eau sous forme de complexes d'inclusion dans les cyclodextrines permet de disposer de préparations injectables. Ce processus s'applique à de très nombreux médicaments insolubles dans l'eau et dans les fluides physiologiques (anti-inflammatoires, stéroïdes, anti-tumoraux, ...). L'inclusion de ces composés dans les cyclodextrines en milieu aqueux est mis en évidence par RMN. En association avec l'informatique moléculaire, cette technique permet d'accéder à la structure tridimensionnelle du complexe d'inclusion en solution. Ultérieurement, on peut modifier chimiquement cette cyclodextrine pour optimiser les interactions entre la molécule incluse et la cyclodextrine, pour augmenter la solubilité dans l'eau du complexe d'inclusion ou pour diriger ce complexe vers l'organe à traiter. Ce dernier aspect constitue le "ciblage moléculaire". Dans cette approche, le transporteur doit permettre d'acheminer le médicament vers le site où son action doit s'exprimer. Les cyclodextrines apparaissent donc comme d'excellents candidats pour optimiser l'action des médicaments, en particulier pour ceux très peu solubles dans l'eau. La synthèse des dérivés de ces cyclodextrines est également un élément incontournable de l'amélioration de leurs propriétés.

Exemple : augmentation de la solubilité du taxotère (médicament anticancéreux) dans l’eau par 1000.

Domaine textile :

On peut greffer et polymériser les cyclodextrines dans le but d’obtenir des polymères fonctionnels, des supports ou des matériaux qui présentent les propriétés de ces dernières. Les applications sont basées sur la capture ou la libération retardée et sélective de composés organiques.

Exemple : des cyclodextrines greffées sur les fibres textiles serviront notamment à stocker les mauvaises odeurs dans le vêtement mais cette adsorption ne doit à aucun moment être réversible (sauf au lavage).

Domaine chimie analytique :

Séparations analytiques chirales directes utilisant les cyclodextrines.

Cosmétologie :

Les cyclodextrines entrent dans la formule de shampooings et de crèmes.

Agrochimie :

Les cyclodextrines servent à encapsuler les phéromones sexuelles d’insectes ainsi les effets de ces phéromones sont sensibles plus longtemps car leur dispersion est moindre. Ces phéromones servent à piéger les insectes nuisibles aux cultures.

 

 

Utilisation des cyclodextrines pour la réaction de Mukaiyama :

 

Les complexes de cyclodextrines et lanthanides appelés Modèle metallo-enzyme sont des acides de Lewis, catalyseurs très efficaces et recyclables, qui peuvent promouvoir l’aldolisation de Mukaiyama dans l’eau pure.

Alors comment conçoit-on  un Modèle metallo-enzyme constitué d’un acide de Lewis catalyseur et d’une poche hydrophobe, et son immobilisation dans l’eau pure ?

Les cyclodextrines (CD) sont des molécules « hôtes » naturelles et peuvent former des complexes insolubles avec des molécules organiques.

 

L’interaction hydrophobe entraîne la formation de complexes avec des molécules « cages » fluorées. Prenons l’exemple du complexe Cd-Yb qui se recycle complètement lors de la réaction d’aldolisation de Mukaiyama faisant réagir du benzaldéhyde avec du KSA ; dérivé du méthylisobutyrate ; dans l’eau.

 

 

Réaction d’aldolisation de Mukaiyama en phase aqueuse catalysée par CDP-Yb(C4-amide)3

 

Cycle

Rendement (%)

1

74

2

72

3

73

 

Ce complexe est donc très efficace et très immobile malgré l’instabilité du KSA en phase aqueuse. Pour éviter la décomposition de KSA dans l’eau, l’aldolisation de Mukaiyama est réalisée dans un solvant organique, comme le dichlorométhane par exemple. Bizarrement, les résultats obtenus sont excellents contrairement à la réaction de Diels-Alder dans les mêmes conditions.

 

 

Réaction d’aldolisation de Mukaiyama  catalysée par CDP-Yb(C4-amide)3 dans le dichlorométhane

 

 

Cycle

Rendement (%)

1

99

2

99

3

99

4

98

5

99

 

 

L’utilisation de tels complexes est très intéressante et donne de très bons résultats en milieu aqueux et organique.

Le modèle metallo-enzyme dispose d’une très forte efficacité catalytique contrairement aux lanthanides seuls dans l’eau pure et ceci sans perte de catalyseurs puisqu’il bénéficie d’un pouvoir de recyclage.

 

b) Les Calixarenes

Définition :

Composé macrocyclique capable d’adopter une conformation en panier. En général, un calixarène est formé à partir d’un phénol p-hydrocarbylé et de formaldéhyde. Le terme s’applique maintenant aussi aux dérivés de ces molécules. Ils peuvent comporter de manière générale 4 ou 6 cycles aromatiques. 

Calix[6]arène :

                                                                 R= n-C4H9 ou n-C6H13      G=OSO3Na ou SO3Na

 

Principales applications :

Calixarènes bioactifs :

Les études sur les calix-arènes bioactifs portent surtout sur le mimétisme des glycosylaminoglycannes par les calix-arènes anioniques. Les études ont portés sur les interactions entre ces molécules avec des acides-aminées des peptides et plus récemment avec des protéines. Afin d'amener ces travaux aux applications bio-médicales une programme d'étude de la toxicité de ces molécules a été mise en place.             

Domaine nucléaire :

 L'idéal serait de désactiver les déchets radioactifs en les enfermant dans une sorte de piège chimique pour les trier et les manipuler. Des chercheurs du CEA et de l'université de Strasbourg ont peut-être trouvé une solution pratique et efficace. Il ne s'agit pas encore de désactiver tous types de substances radioactives mais la méthode proposée semble donner satisfaction pour le césium à longue durée de vie. Cet élément se trouvait en quantité abondante dans les retombées de Tchernobyl et il continue de polluer les sols et les pâturages européens depuis 8 ans. Les chercheurs du CEA ont réussi en laboratoire à piéger le césium grâce aux calixarènes qui agissent comme des pinces chimiques sélectives. Lorsque les calixarènes se trouvent en solution et en présence de césium radioactif elles ont une étonnante propriété : elle extraient le césium de la solution, l'enferment dans le calixarène et le relâchent ensuite sans que leurs propriétés n'en soient affectées. On peut ainsi les réutiliser sans les détruire. Le rendement de l'opération est lui aussi extraordinaire car il atteint 99%. Pour le moment, seuls le césium 135 et 137 dont la durée de vie atteint une trentaine d'année on fait l'objet des expériences, mais d'autres substances radioactives seront prochainement testées. Le passage à des quantités industrielles n'interviendra pas avant une dizaine d'années.

Utilisation des calixarènes pour la réaction de Mukaiyama :

La réaction se fait à l’intérieur du site hydrophobe du calixarène. Les calixarènes utilisés sont créés grâce à des benzènes portant à la fois un groupement alkyle et un groupement sulfonyle.

c) Les Ethers couronnes :

Définition :

Exemple de synthèse d’un éther couronne

Les éthers-couronnes sont des composés macrocycliques contenant des atomes d'oxygène O (chaîne polyéthylène glycol cyclisée) dans leur structure cyclique et qui présentent la propriété de recevoir des ions de charge électrique positive (cations) à l'intérieur de leur cavité.

 

 

 

 

Principales applications :

domaine de la chimie des alcalins :

 Les éthers couronnes font partie des rares complexants de ces éléments. Les éthers-couronnes, ayant généralement tendance à se dissoudre dans l'eau, ne sont utilisables en extraction liquide-liquide qu'après renforcement de leur caractère hydrophobe par ajout de groupements benzo ou cyclohexano. Leur pouvoir extractant est malgré tout insuffisant pour leur permettre de retirer seuls le césium d'une solution très acide.

Domaine des polymères :

D'une manière générale ces polymères présentent de bonnes propriétés complexantes. La conformation de la chaîne, due aux diverses interactions et à l'encombrement stérique, peut cependant en modifier les propriétés. Diverses applications de ces polymères sont possibles. Ils sont utilisés en chromatographie (en tant que matériaux de la colonne) pour la rétention des ions mais aussi des composés organiques et inorganiques. Les plus intéressantes sont celles dont les polymères sont accrochés sur un support insoluble. Lorsque les polymères jouent le rôle de catalyseurs dans le transfert de phase, il n'est plus nécessaire de purifier la phase organique pour en retirer ces derniers. Ceci permet une durée d'exploitation plus longue du catalyseur (Pas de perte par extraction).

Utilisation des éthers-couronnes pour la réaction de Mukaiyama :

Les éthers couronnes de la même manière que les autres surfactants sert de molécule hôte pour que la réaction puisse se faire sans être perturbée par l’eau. La réaction se fait donc à l’intérieur du site hydrophobe de l’éther-couronne. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V) Les applications récentes :

 

a) Synthèse de pyrroles faisant intervenir une réaction de Mukaiyama :

Depuis une quinzaine d’année, les travaux effectués ont permis de mettre au point la synthèse de pyrroles en passant au préalable par une condensation aldolique croisée de type Mukaiyama. Les chimistes ont reportés en 1988 la synthèse de N-acyl-trialkylpyrroles à partir d’éthers silylés d’énol et du diméthylacétal (schéma). Cette synthèse a pour particularité de créer la liaison C-C en premier pour fournir le b-céto-acétal, puis la liaison C-N intervient en second lieu lors de la cyclisation menant au pyrroles.

 

Bilan de la réaction :


 

 

Une voie de synthèse de pyrroles tricycliques a également été réalisé en passant par la réaction de Mukaiyama. Par ailleurs en 1990, des chercheurs ont fait intervenir un a-azido-acétal comme électrophile. Le produit de couplage avec l’éther d’énol silylé donne un produit intermédiaire le b-céto-acétal, qui une fois hydrogénée, libère l’amine et cyclise comme précédemment.

 

 

 

Bilan de la réaction :


           

De telle réactions permettent d’imaginer de nouvelle voie de synthèse pour des composés comme le Porphobilinogène (PBG), qui est un intermédiaire destiné à la biosynthèse des tétrapyrroles. Ces pigments tétrapyrroliques jouent un rôle important dans les processus fondamentaux de la vie. On peut citer l’hème permettant le transport d’oxygène et d’électrons, où encore la chlorophylle, qui collecte les photons de la lumière et les transforme en énergie.


D’autres voie de synthèse de ce composé ont été trouvé en faisant intervenir un cyanure d’acyle comme électrophile, afin de compenser la faible nucléophilie de l’éther silylé d’énol. [21]

 

b) Application à des médicaments :[17]

 

En 1990, des chercheurs ont montré que cette réaction peut-être énantiosélective, pour un éther d’énol silylé chiral ou un composé carbonylé chiral, ou diastéréoselective, si les réactifs sont chiraux. A l’heure actuelle, cette méthode a permis de synthétiser des antibiotiques.

En effet, le placlitaxel ou taxol appartient à la famille des taxanes qui sont une nouvelle classe d’agents anticancéreux des plus prometteurs. Le placlitaxel a été isolé en 1971 à partir de l’écorce du tronc de l’if du pacifique (Taxus brevifolia) qui est un conifère que l’on retrouve surtout dans les anciennes forêts du nord-ouest des Etats-Unis. Le grand intérêt tient d’une part à un mécanisme d’action original, au prix d’une toxicité actuellement bien contrôlée, et d’autre part à une efficacité dans les cancers devenus chimiorésistants,  en particulier les cancers ovariens et du sein.

Différentes voies de synthèse permettent d’obtenir le taxol à partir de réactions de Mukaiyama.


Etape final de la réaction permettant d’obtenir le taxol :

                                                                  Molécule de taxol :

 

 

 

 

 

 

c) Synthèse de polymères grâce à la réaction de Mukaiyama

 

Il existe 2 types d’intérêt pour ces polymères donc 2 types de synthèses différentes :

Polymères d’intérêt biologique :

Les motifs du propionate sont difficiles à obtenir. L’intérêt de l’aldolisation de Mukaiyama est qu’elle permet une très grande stéréoséléctivité et donc la synthèse des motifs 2,3-anti-3,4-anti et 2,3-anti-3,4-syn du propionate. L’intérêt de cette synthèse est de synthétiser des composés biologiquement très importants : les polyketides. Cette réaction se fait en utilisant un éther d’énol silylé possédant en b un groupement sélénium benzylé en présence d’un acide de Lewis à base de bore. 

 

 

 

Polymères énantiomériquement purs :

Depuis 1998, Shinichi et al. ont étudié la synthèse de ces polymères grâce à des catalyseurs chiraux, les oxazaborolidinones. Ces catalyseurs originaux présentent l’intérêt d’avoir une chaîne principale chirale. Cette synthèse permet de créer pour la première fois des polymères optiquement actifs à base d’aldols. On trouve un rendement moyen de 90% avec une stéréoséléctivité d’environ 66%. Ces chercheurs ont développé une méthode basée sur les spectres RMN 1H de la molécule pour déterminer la pureté optique de ces polymères (voir annexe 1).  Les réactions ont été étudiées entre –20°C et –78°C. 

 

 

Il existe des dendrimères solubles contenant aussi des liaisons Sc mais les dendrimères que nous utiliserons ici sont insolubles car le scandium est en liaison pontante entre les dendrimères. On les utilisera donc comme catalyseurs hétérogènes, ils présentent l’avantage d’être très facilement recyclables. Pour obtenir ces dendrimères, on utilise une solution commerciale de dendrimères que l’on traite par sulfonation avec Tf2O/Et3N puis on crée la liaison pontante avec Sc(OTf)3 dans le THF. Ensuite on effectue un traitement pour éviter l’accumulation des charges sur sa surface. Même avec les dendrimères catalytiques il est obtenu un rendement de 88%. On obtient un rendement et une stéréoséléctivité comparable à ceux que l’on obtient avec Sc(OTf)3 dans un solvant anhydre comme CH2Cl2/CH3CN (2/1). Les dendrimères sont un excellent catalyseur pour la réaction de mukaiyama dans l’eau pure car ils permettent un rendement excellent ainsi qu’une très grande stéréoséléctivité (quasiment complète).

 


Références Bibliographiques :

 

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  1. Mukaiyama, Teruaki ; Banno, Kazuo; Narasaka, Koichi.

New Cross-Aldol Reactions. Reactions of Silyl Enol Ethers with Carbonyl Compounds Activated by Titanium Tetrachloride. Jascat; Journal of the American Chemical Society; EN; 96, 1974,  pp. 7503-7509.

 

3.      Munoz-Muniz, Omar; Quintanar-Audelo, Martina ; Juaristi, Eusebio.

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4.      Kobayashi, Shu; Nagayama, Satoshi; Busujima, Tsuyoshi.                                Lewis Acid Catalysts Stable in Water. Correlations and Exchange Rate Constants for Substitution of Inner-Sphere Water Ligands. Journal of the American Chemical Society, 1998, vol.120, n° 32, pp.8287-8288.

 

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      6.    Loh, Teck-peng; Pei, Jian; Cao, Guo-Qiang.

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       7.  Li, Hui-jing  Tian, Hong-Yu; Chen, Yong-Jun ; “et all”.

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Synthesis of 2,3-Anti-3,4-anti and 2,3-anti-3,4-syn Propionate Motifs: A Diastereoselective Tandem Sequence of Mukaiyama and Free-Radical-based Hydrogen Transfer Reactions. Organic Letters, 2002, vol. 4, n° 6, pp. 1019-1022.

 

      21.  Soldermann-Pissot, Carole.

Synthèse d’un précurseur stable du porphobilinogène : un accès rapide et pratique au produit naturel. Thèse présentée à la faculté des Sciences de l’Université de Neuchâtel, 2002, 300pp.   

 

 


 



[1] Mukaiyama, 1973, chem.letters

[2] Mukaiyama, 1974, Journal of the American Society

[5] Loh, Teck-peng, 1997, tetrahedron Letters

[6] Loh Teck-peng, 1996, Chemical communications

[4] Kobayashi, 1998, Journal of the American Society

[3] Munoz-Muniz, Omar, 2003, J.Org.Chem

[15] Mori, Yuichiro, 2001, Angewandte Chemie

[7] Li, Hui-jing, 2002, Chem.Comm.

[14] Yamashita, Yasuhiro, 2002, Journal of the American Society

[13] Kobayashi, Shu, 2001, Organic Letters

[21] Soldermann-Pissot Carole, 2002, thèse de l’université de Neuchâtel

[17] Jennewein, Stephan, 2001, PNAS